전 세계 10억 명에 달하는 비만 환자에게 희소식이 전해졌다. 기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 뇌 속 별 모양의 비신경세포 ‘별세포’에서 지방 대사 조절 원리를 찾았기 때문이다. 나아가 이를 바탕으로 직접 개발한 신약 ‘KDS2010’을 투여한 동물실험에서 식사량 조절 없이 체중 감량도 성공했다.
공복감과 체내 에너지 균형은 뇌의 측시상하부가 관장한다. 측시상하부 신경세포들이 지방 조직으로 연결돼 지방 대사에 관여한다고 알려졌지만, 정확한 지방 대사 조절 기전은 밝혀지지 않았다. 연구진은 측시상하부에서 억제성 신경물질인 ‘가바(GABA)’의 수용체를 특이적으로 발현하는 신경세포 군집 GABRA5를 발견했다. 이어 비만 쥐 모델에서 GABRA5 신경세포의 주기적 발화가 현저히 감소함을 확인했다. 화학유전학적 방법으로 GABRA5 신경세포의 활성을 억제하니 지방 조직의 열 발생(에너지 소진)이 감소, 지방이 축적되어 체중이 증가했던 것이다. 반대로 측시상하부의 GABRA5 신경세포가 활성화되면 체중이 감소했다. GABRA5 신경세포가 체중 조절 스위치인 셈이다.
연구진은 측시상하부의 별세포가 GABRA5 신경세포의 활성을 조절한다는 것도 발견했다. 별세포의 수와 크기가 증가한 반응성 별세포(Reactive Astrocyte)는 마오비(MAO-B) 효소를 발현해 지속성 가바를 다량으로 만들어 주변 GABRA5 신경세포를 억제했다. 반응성 별세포의 마오비 유전자 발현을 억제하면 가바 분비가 줄어 GABRA5 신경세포가 활성화되고, 지방 조직의 열 발생을 촉진함으로써 식사량 조절 없이 체중이 감소했다. 반응성 별세포의 마오비 효소가 비만 치료의 효과적 표적임을 실험으로 증명한 것이다.
나아가 연구팀은 2019년 뉴로바이오젠으로 기술이전 하여 현재 임상 1상 시험 중이며, 2024년 임상 2상 예정인 선택적·가역적 마오비 억제제 'KDS2010'을 비만 쥐 모델에 투여하는 실험을 진행했다. 그 결과, KDS2010는 식사량에 영향을 미치지 않으면서도 지방 축적과 체중을 크게 줄였다.
이창준 단장은 “비만은 세계보건기구(WHO)가 ‘21세기 신종 감염병’으로 분류하고 세계 10대 건강 위험 요인 중 하나로 지정할 만큼 현대인의 건강을 심각하게 위협하고 있다”며, “차세대 비만 치료제로 부상할 KDS2010으로 식욕 억제 없이 효과적인 비만 치료가 이뤄질 수 있기를 기대한다”고 전했다.
해당 연구 결과는 ‘네이처 메타볼리즘(Nature Metabolism)’에 게재됐다.
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